Actualitat

Dos bessons excepcionals permeten revelar el mecanisme ocult de la síndrome de Down

Aquest és un article publicat a Materia

El 2008, un equip de metges suïssos va descriure el cas de dos bessons excepcionals. Es tractava de bessons monozigòtics, és a dir, idèntics. Contra tot pronòstic, no ho eren del tot. La diferència entre tots dos estava en un dels seus cromosomes, una enciclopèdia de 23 llibres on es recull tota la informació necessària per a la vida. En aquesta biblioteca cada tom està per duplicat, és a dir, la col·lecció completa ha de tenir 46 llibres. Cadascun d’ells conté almenys desenes de milions de lletres d’ADN. Les lletres són les instruccions per fabricar proteïnes i aquestes, les responsables de mantenir vives les cèl·lules d’un cos capaç de respirar, enamorar-se, creure en Déu o digerir un gaspatxo. Per un defecte de causa llavors desconeguda, un d’aquells bessons tenia una còpia més del tom número 21. El fenomen, conegut com trisomia 21, és la causa del síndrome de Down.

El mecanisme profund d’aquesta malaltia d’origen genètic és un misteri. Fins ara s’ha assumit que el cromosoma 21 era el responsable dels símptomes de la malaltia. En teoria, els gens d’aquest cromosoma 21 extra provoquen una sobreproducció de proteïnes que, al seu torn, interfereixen en moltes funcions fisiològiques, des del desenvolupament cognitiu al creixement, passant per la visió o la salut coronària, per citar només alguns dels símptomes d’aquest complex trastorn. El gran problema és que en comparar l’expressió dels gens del cromosoma 21 en individus amb i sense trisomia, moltes de les diferències que es trobaven podien ser degut a causes naturals no relacionades amb la malaltia. Per això, el comportament exacte de la síndrome de Down a nivell genètic era indesxifrable.

Tot això podria canviar amb els bessons a Suïssa. El seu cas poc freqüent permetria comparar tot l’ADN de dos individus idèntics excepte per aquesta còpia extra del cromosoma 21 i així esbrinar la base genètica de la malaltia.

La mare dels futurs bessons era una dona de 31 anys, mare primerenca que s’havia sotmès a una fecundació in vitro per infertilitat de la seva parella. Després d’una prova prenatal va saber que un d’ells naixeria amb síndrome de Down i van decidir avortar de tots dos.

“Sabíem que les mostres d’aquells dos bessons podien ser importants per a futures investigacions”, explica a Matèria Jean-Louis Blouin, expert en genètica mèdica dels Hospitals Universitaris de Ginebra i un dels metges que van descriure el cas l’any 2008. Amb el permís de la mare i la seva parella, els metges van fer una biòpsia de cada un dels dos embrions abans de l’operació. El seu estudi ressaltava que un cas com aquell es dóna només en un de cada 385.000 embarassos de bessons monozigòtics.

Ara, un grup liderat per un altre metge dels Hospitals Universitaris de Ginebra, Stylianos Antonarakis, ha reprès el cas. A partir de les mostres reservades per Blouin, l’equip, en el qual també han participat experts espanyols, ha fet un exhaustiu anàlisi de com funcionen els gens de cada un dels dos bessons. Els resultats, publicats a la revista Nature, revelen que el cromosoma 21 no és l’únic culpable de la síndrome de Down. El treball ha destapat altres regions d’altres cromosomes on els gens estan desregulats, és a dir, fora de control. O bé produeixen massa proteïnes o bé massa poques. Aquests canvis, postula l’estudi, poden explicar part dels complexos símptomes que caracteritzen les persones amb síndrome de Down.

“Hem descobert que l’addició d’una tercera còpia del petit cromosoma 21 pertorba l’expressió de tots els gens en tot el genoma”, detalla Antonarakis en un correu electrònic. “Així, la trisomia 21 es pot veure ara com un trastorn general a nivell de tot el genoma”, detalla.

El cromosoma 21 és el més petit de tots i suposa només un 1% de la immensa enciclopèdia d’ADN que portem dins de cadascuna de les nostres cèl·lules. Però aquest petit excedent, per nimi que sembli, desencadena canvis a un nivell molt més gran. “Si poguéssim fer una analogia amb el canvi climàtic, només que la temperatura del planeta augmenti en 1 o 2 graus, en els tròpics plourà molt menys ia les zones temperades molt més”, exemplifica Antonarakis en una nota de premsa difosa pel Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona. “L’equilibri complet del clima al planeta pot ser modificat per un element molt petit”, afegeix.

Cap a nous tractaments

El CRG ha participat en la seqüenciació de l’ARN dels dos bessons. Això al seu torn permet identificar quins gens estan desregulats en les cèl·lules amb trisomia, explica David González, un dels experts del CRG que signen l’estudi. Altres centres dels EUA, França i Holanda han analitzat altres dades genètiques i epigenètiqus de les mostres, el que ha permès recopilar totes les parts dels cromosomes on hi ha una desregulació genètica. El treball també ha generat cèl·lules mare a partir de les mostres recollides dels dos bessons i ha demostrat que els ratolins als quals se’ls produeix una trisomia que s’assembla a la responsable de la síndrome de Down també tenen aquestes regions genètiques descontrolades. En resum, la síndrome de Down és molt més complexa del que es pensava.

“El que fa aquest estudi és canviar la manera d’entendre la trisomia 21”, explica Mara Dierssen, una investigadora del CRG que busca tractaments per a la síndrome de Down i que no ha participat en l’estudi a Nature. L’experta explica que el que aporta aquest treball és “un avanç conceptual per entendre com es produeix la desregulació gènica en la síndrome de Down”, explica.

El que també fa l’estudi és reforçar troballes anteriors. Per exemple, el treball mostra que un dels gens desregulats al bessó amb trisomia 21 és el DYRC1A. Dierssen porta anys treballant en interferir en aquest gen per revertir part dels símptomes de la síndrome de Down. En concret, aquest gen, que sí que està en el cromosoma 21, és responsable de generar “el fenotip neuronal i cognitiu de la síndrome de Down”. La investigadora ja ha vist resultats prometedors en la primera fase d’un assaig amb persones amb síndrome de Down i la segona fase, que ja mesura els efectes del tractament, acabarà al juny.

Per la seva banda, Antonarakis busca fer el mateix, però fora del cromosoma 21. “Ara mateix penso en trobar substàncies que puguin revertir aquesta desregulació genètica, medicaments que puguin tornar l’expressió de certs gens al nivell normal”, assenyala. Possiblement aquesta no sigui l’última vegada que els bessons de Ginebra siguin de gran ajuda.